Խոսրով Մեծի օրոք (211-259 թթ.) 226 թվին Պարսկաստանում տեղի ունեցան կարևոր իրադարձություններ, որոնք անմիջականորեն շոշափում էին նրա հարևանների շահերը: Պարսք աշխարհի արքայիկներից մեկը՝ Արտաշիր Սասանյանը, տապալում է Արտավան Ե-ի իշխանությունը, կործանում Պարթևական թագավորությունը և հիմնադրում Սասանյանների պարսից տերությունը: Արտաշիրը և նրա հաջորդները ձգտում էին շուրջ 6 դար հետո վերականգնել Աքեմենյան Պարսկաստանի երբեմնի հզորությունն ու տիրույթները:
Մեծ Հայքի թագավորությունը դրանով իսկ դառնում է Սասանյան Պարսկաստանի գլխավոր թշնամիներից մեկը: Պատճառն այն էր, որ այն նախկինում մաս էր կազմել Աքեմենյան տերության, և այնտեղ շարունակում էր իշխել Արտաշիրի կողմից տապալված Արշակունիների արքայատոհմի հայկական ճյուղը: Իր հերթին Հայոց թագավորությունն էլ վճռական քայլեր ձեռնարկեց պարթև Արշակունիների իշխանությունը Պարսկաստանում վերականգնելու համար: Խոսրով Մեծը ոչ միայն ապաստան տվեց պարթև վերջին թագավոր Արտավան Ե-ի փախստական որդիներին և հարազատներին, այլև մեծ թվով պարթև ազնվականների ու մեծատոհմիկների: Սրանք, ձգտելով վերականգնել իրենց իշխանությունը և կարիք ունենալով հայկական զինված ուժերի օգնության, ճանաչեցին Խոսրովին որպես Արշակունյաց տոհմի գլխավորի: Հայոց թագավորին, որի զորքերը պատերազմի սկզբին ազատագրեցին հյուսիսարևմտյան Պարսկաստանի մեծ մասը, օգնում էին վրացական և աղվանական զինված ուժերը: Իր հնարավորությունների շրջանակում Հայոց թագավորությանը օգնում էր նաև թուլացած Հռոմը:
Եթե նախկինում հայոց պետականությունը վտանգվում էր ուժեղ Հռոմի կողմից, ապա այժմ նրա անկախության համար անմիջական վտանգ էր ներկայացնում Սասանյան Պարսկաստանը: Ինչպես նախկինում պարթևները, այդպես էլ այժմ Հռոմն էր շահագրգռված, որ պահպանվի ուժեղ հայկական պետությունը՝ որպես հակակշիռ Սասանյան Պարսկաստանի: Նախկինում պարթևների հետ դաշնակցող հայերը այժմ արդեն հակասասանյան պայքարում դաշնակցում էին Հռոմի հետ՝ փորձելով երկրի անվտանգությունն ապահովել հռոմեական զինված ուժերի աջակցությամբ:
Արտաշիրի պայքարը հայ-հռոմեական ուժերի դեմ սկզբում ավարտվում է նրա ծանր պարտություններով: Մեծ Հայքի թագավորությունը շուրջ երկու տասնամյակ զերծ է մնում պարսկական արշավանքներից: Վիճակը փոխվեց, երբ իշխանության գլուխ եկավ Շապուհ Ա Սասանյանը: Պարսից ռազմատենչ փառասեր արքային 252 թ. հաջողվում է ռազմակալել Մեծ Հայքի թագավորության մեծ մասը: Խոսրով Ա-ն քաշվում է թագավորության արևմտյան շրջանները:
256 թվին մեծ բանակով Արևելք եկավ Վալերիանոս կայսրը, և հռոմեական օգնության շնորհիվ Խոսրով Մեծին հաջողվեց վերականգնել իր իշխանությունը թագավորության ողջ տարածքում: Սա խիստ անհանգստացրեց Շապուհ Ա-ին, որը Խոսրով Մեծին սպանելու առաջադրանքով Հայաստան է ուղարկում պարթև իշխան Անակին և նրա եղբորը իրենց ընտանիքներով, որոնք իբր փախել էին Սասանյանների հալածանքներից: Նրանք Հայաստանում գտնվելու երրորդ տարում՝ 259 թ., սպանեցին Խոսրով Մեծին: Դավադիրներն սպանվեցին հոգեվարքի մեջ գտնվող հայոց թագավորի հրամանով, իսկ Անակի որդի Գրիգորին և Խոսրով Մեծի որդի Տրդատին փախցրեցին Հռոմ: Այնուհետև Մեծ Հայքում հաջորդաբար իշխանության գլուխ բարձրացան երեք Սասանյաններ, որոնցից առաջինը Որմիզդ Արտաշիրն էր: Սասանյանները փորձ էլ չարեցին վերացնելու Մեծ Հայքի թագավորությունը՝ վախենալով հայ ժողովրդի դիմադրությունից: Նրանք պարթև Արշակունիների նմանությամբ Մեծ Հայքի թագավորությունը վերածեցին Սասանյանների երկրորդ թագավորության:
Արքայազն Տրդատը Հռոմում մեծացավ, ստացավ փայլուն կրթություն և դարձավ զինվորական: Ցուցաբերած մեծ ծառայությունների համար կայսրությունն արդեն 274 թվին նրան թագադրեց և ուղարկեց Հայաստան, սակայն հայոց գահին հաստատվելու առաջին փորձը հաջող չեղավ: Կայսր դարձած Դիոկղետիանոսը 288 թվին զորքեր ուղարկեց Մեծ Հայք, և Տրդատը հաստատվեց իր թագավորության տարածքի մեծ մասում: Շապուհ Ա-ի որդի Ներսեհ Սասանյանը, որ փորձել էր հիմք դնել անկախ արքայատոհմի, ստիպված եղավ քաշվել Մեծ Հայքի արևելյան շրջանները: 293 թ. Ներսեհ Սասանյանը բազմեց սասանյան գահին: Նա՝ վախենալով հայերի հնարավոր գործողություններից, Տրդատ Գ-ին հանձնեց իր տիրույթները Մեծ Հայքում՝ պահելով միայն անդրտիգրիսյան երկրամասերը: Սակայն ամրապնդվելով գահի վրա՝ Ներսեհը պատերազմ սկսեց Հռոմի դեմ՝ փորձելով տիրել Մեծ Հայքին: Սկզբնական որոշ հաջողություններից հետո նա ջախջախիչ պարտություն կրեց Բասենի գավառի Օսխա գյուղի մոտ 297 թվին: Գերի ընկան շատ պարսիկ մեծամեծներ և թագավորի կանանոցը: Հայտնվելով անելանելի դրության մեջ՝ Ներսեհը Միջագետքի Մծբին քաղաքում կնքում է 40-ամյա հաշտություն, որով պարսից արքունիքը ճանաչում էր Մեծ Հայքի թագավորության անկախությունը: Շատ չանցած, Հռոմը Մծբինի պայմանագրով ստացած անդրտիգրիսյան երկրամասերը զիջում Է Հայոց թագավորությանը: Արևելքում խաղաղություն է հաստատվում, և պատերազմներից հոգնած ժողովուրդները ազատ շունչ են քաշում: